El Agente Especial Fox "Spooky" Mulder (David Duchovny) estaba realizando una rápida carrera en el FBI cuando tomó la ruta de lo paranormal. Convencido a través de regresión hipnótica de que su hermana Samantha fue abducida por algún poder desconocido cuando eran niños, ahora él está obsesionado con descubrir las verdades ocultas tras los Expedientes X, un archivo de casos ligados por lo extraordinario, lo inexplicado y lo sobrenatural.
Reclutado por el FBI despues de egresar de la Universidad de Oxford con un grado en psicología, Mulder mostró una inclinación por lo no convencional desde el principio de su carrera. Una monografía suya de su etapa universitaria sobre los asesinos en serie y lo oculto llevó a la captura de un notorio asesino. Pero lejos de perseguir lo que podría haber sido una brillante carrera dentro del FBI, Mulder eligió "la oficina sin calefacción del sótano" donde el FBI oculta los Expedientes-X. Sólo su red de contactos el el Congreso y otros ámbitos de poder le han permitido continuar sus investigaciones sobre la indiferencia oficial y la encubierta oposición. Confrontado por enemigos dentro de FBI y mas allá, la única persona en que puede confiar es su compañera, Dana Scully.
Fox Mulder tiene varias etapas en la serie, empezando por un seguimiento demasiado fuerte hacia los Epedientes-X que hace que casi cualquier relación humana se vaya al garete, solamente Dana Scully parece comprenderlo, ya que en cierta manera ella también es como él, en su caso una "rata" de laboratorio que solamente se sustenta con Mulder.