Durante las tres temporadas anteriores y esta, Mulder y Scully vuelven a las andanzas, cada vez más peligrosas. De hecho, pierden a familiares cercanos: el padre de Fox, William Mulder, y la hermana de Dana, Melissa Scully, son asesinados. X es asesinado y remite a Mulder a una nueva confidente: Marita Covarrubias, burócrata de la ONU.
A consecuencia de experimentos realizados con ella durante su secuestro, Scully enferma de cáncer. Se sospecha que Skinner ha estado haciendo doble juego para engañar a Mulder, así que éste finge su suicidio para averiguar qué hay detrás de la conspiración y conseguir una cura para su amiga.
La obtiene, pero ella queda estéril. Hecho que marcará profundamente a Scully durante el resto de la serie, incluido toda la última temporada y el capítulo final "The Truth" Descubrimos entonces que Skinner siempre ha estado de su lado y que El Fumador trabaja no sólo para el Gobierno sino para un grupo secreto: El Sindicato.