Figura 1. Mecanismo de control de crecimiento normal. (National Cancer Institute, 2005)
DISEÑO Y PRESENTACIÓN DE TRABAJOS E INFORMES CIENTÍFICOS
-FACULTAD DE MEDICINA-
ONCOGENES
Ana Núñez Villén
Valencia
Mayo 2008
| ÍNDICE ANALÍTICO | |
| 1.- PALABRAS CLAVE | 3 |
| 2.- RESUMEN | 3 |
| 3.- PROTOONCOGENES | 3 |
| 4.- ONCOGENES | 5 |
| 5.- ACTIVACIÓN DE ONCOGENES | 6 |
| 6.- GENES SUPRESORES DE TUMORES | 9 |
| 7.- BIBLIOGRAFÍA | 11 |
| 8.- ÍNDICE ANALÍTICO | 12 |
PALABRAS CLAVE
Oncogén, proto-oncogén, gen, mutación, cáncer, apoptosis, proliferación celular, proteína, DNA.
RESUMEN
Los oncogenes son genes que regulan la proliferación celular y la apoptosis. Si un oncogén muta y varía su función, se convierte en un protooncogén.
PROTONCOGENES
Son una familia de genes normales que codifican proteínas, que de algún modo, pueden influenciar al ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresión o bien inhibiéndola.
Los protooncogenes pueden encontrarse activados o reprimidos, dependiendo de la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal, adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogén tienen cierta actividad biológica en situación fisiológica. En este caso la expresión génica está regulada en algún nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la célula, según sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresión en el organismo adulto está reprimida permanentemente.
El término “protooncogén” se origina porque cuando su expresión se altera por alguna razón, se descontrolan los procesos de proliferación y muerte celular. Cuando esto se produce, las proteínas generadas son defectuosas o se sintetizan elevadas cantidades de producto, estructural y funcionalmente, normal. Otra situación de alteración se produce cuando protooncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razón comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular.
Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinónimos, un oncogén es un protooncogén alterado. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el mecanismo de activación de los oncogenes y al resultante de este proceso se denomina oncogén (González, 1996, 27).
Algunos de los componentes generados por los protooncogenes, son factores de crecimiento, receptores, enzimas señalizadores y factores de transcripción. (Cortez, 2005). Los factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie de la célula, lo cual activa a las enzimas señaladores dentro de la célula, las cuales a su vez activan a proteínas especiales conocidas como factores de transcripción dentro del núcleo de la célula. Los factores de transcripción activados “ponen en marcha” a los genes requeridos para el crecimiento y la proliferación celular.
Figura 1. Mecanismo de control de crecimiento normal. (National Cancer Institute, 2005)
ONCOGENES
La palabra oncogén viene del Griego onko que significa masa o tumor. Los oncogenes son el resultado de la mutación de protooncogenes. Estos codifican la producción de proteínas involucradas en el control del crecimiento. Sin embargo, los oncogenes codifican versiones alteradas (o cantidades excesivas) de estas proteínas de control del crecimiento, alterando de esta manera el mecanismo de señalamiento del crecimiento de las células.
Al producir versiones o cantidades anormales de proteínas de control del crecimiento celular, los oncogenes hacen que el mecanismo de señalamiento del crecimiento de la célula se vuelva hiperactivo. Para explicar esto, usemos una simple metáfora, el mecanismo de control del crecimiento es como el pedal de gasolina (acelerador) de un automóvil. Cuanto más activo esté el mecanismo, más rápido se dividen y crecen las células.
Figura 2. Los oncogenes son formas mutantes de proto-oncogenes. (Nacional Cancer Institute, 2005)
Los oncogenes, tienen además la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteración (Alberts et al, 1996, 966). Estos oncogenes se asocian, de manera particular, con el desarrollo de tipos determinados de cáncer. El proceso de desarrollo del tumor se denomina oncogénesis.
ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, por causas químicas como los carcinógenos, por causas biológicas como los virus oncogénicos o por causas hereditarias por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN. Los mecanismos conocidos para la activación de los oncogenes son los siguientes:
1. Mutaciones puntuales
Mutación puntual significa el cambio de un nucleótido por otro en la secuencia de DNA. Este cambio puede tener distintas consecuencias; puede activar oncogenes al crear secuencias con mayor actividad biológica, o inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresión. El oncogén Ras es el prototipo de activación de oncogenes por mutación puntual. Ras es una familia de genes que codifican proteínas denominadas proteínas G. Estas proteínas actúan como transductoras de señales desde el medio externo hacia el interior de la célula. La proteína Ras es una GTPasa, una enzima que se activa al unirse a GTP y se inactiva al hidrolizarlo, terminando así la transducción de señales al interior de la célula. (Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970)
2. Amplificación génica
En ocasiones la amplificación ocurre directamente en el ADN que constituye el propio protooncogén, formando múltiples copias de un protooncogén y a menudo incluyendo a otros genes próximos al oncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionado con el grado de agresividad del cáncer de mama. La amplificación no ocurre en las células normales pero se torna más común, a medida que éstas progresan hacia la malignización. Los oncogenes activados inducen la amplificación por alteración de la fase S del ciclo celular, de manera que esta fase comienza en presencia de un ADN dañado o que las señales del genoma no indican que la replicación del ADN se ha completado. En general, las células transformadas in vitro pasan por una "crisis" que comprende una transición desde un complemento cromosómico diploide normal hacia un estado poliploide, en el cual, la cantidad de cromosomas por célula puede exceder mucho la cantidad normal. Este fenómeno se asocia con un marcado aumento de la potencialidad maligna del cáncer y, para los pacientes con tumores poliploides, con un mal pronóstico.
3. Translocación cromosómica
Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresión o función bioquímica de un protooncogén. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias.
4. Mutagénesis insercional.
La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, que a su vez se desregula convirtiéndose en oncogén. Los virus oncógenos de ADN y los virus de ARN transformantes crónicos o latentes se integran en los cromosomas de las células huésped y pueden perturbar la expresión de los genes celulares vecinos. Un buen ejemplo en sistemas de animales de experimentación es el virus del tumor mamario murino (MMTV, del inglés: mouse mammary tumour virus) donde la inserción pro-viral, activa miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico, para causar tumores mamarios (970, Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970). El virus de la hepatitis B es un virus de ADN que se integra en los cromosomas, aunque a diferencia del retrovirus MMTV, todavía no está nada claro si es así cómo el virus de la hepatitis B induce el cáncer hepático.
5. Transducción viral
Los oncogenes víricos tienen un origen celular. En realidad no son genes víricos, sino genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infección previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectaría después a otros organismos. La activación del protooncogén a oncogén puede deberse a que la estructura del protooncogén cambie durante la transducción vírica, o que la alteración no se encuentre en la estructura, sino en su expresión, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compañía de secuencias del genoma vírico que son diferentes a las de su medio celular normal. Muchos virus oncogénicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano, SV40) codifican proteínas que se unen a la proteína Rb bloqueando su capacidad de unirse a factores de transcripción, por lo que estos no se ven impedidos de inducir la proliferación celular.
6. Hipometilación
Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de transcripción inversamente proporcional a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la posible transformación maligna a un oncogén.
7. Deleción del material genético:
La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:
· La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.
· La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.
· La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.
Figura 3. Un agente mutágeno induce el cambio del proto-oncogén en oncogén. (Stott, B; Wyse, M. 2003)
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular, al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores. La activación de oncogenes, no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna, es resultado, de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inahibición de genes supresores de tumores (Alberts et al, 1996, 966). En todos los casos, al contrario que en los oncogenes, la alteración de los genes supresores de tumores se manifiesta con carácter recesivo, es decir, se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas). En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma, por lo que es más difícil que se dé la enfermedad en estos casos.
Figura 4. Regulación de los proto-oncogenes. (Tony)
BIBLIOGRAFÍA
• Alberts, B; Bray, D; Lewis, J; Raff, M; Roberts, K; Watson, J. 1996. Biología Molecular de la célula. Barcelona: Ediciones Omega.
• Cortez F. 2005 Editorial Dermatología Peruana, V.3, N.3
• González, M. 1992. Oncología Clínica. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana de España.
• Nacional Cancer Institute. 2005. La leucemia linfoblástica aguda infantil.
• Mathews, C.K; Van Holde, K.E; Ahern, KG. 2002. Bioquímica. Madrid: Pearson Educación.
• Oncogenes retrovirales y celulares. El concepto de protooncogén (Online)
CIC, Universidad de Salamanca
Disponible en:www.cicancer.org
Consultado en: Mayo 2008
• Stott, B; Wyse, M. 2003. Oncogenes: the (autosomal) dominant evil
The Science Creative Quartely
Disponible en: http://www.scq.ubc.ca/oncogenes-the-autosomal-dominant-evil/
Consultado en: Mayo 2008
• Tony
El cancer
El rincón del vago
Disponible en: http://html.rincondelvago.com/cancer_11.html
Consultado en: Mayo 2008
| ÍNDICE ANALÍTICO | |
| Amplificación génica | 7 |
| Cáncer | 5 |
| Enzimas señalizadores | 4 |
| Factores de crecimiento | 4 |
| Factores de transcripción | 4 |
| Hipometilación | 9 |
| Línea germinal | 11 |
| Muerte celular | 3 |
| Mutación | 6 |
| Proliferación | 3 |
| Proteína Ras | 6 |