UNIVERSIDAD DE VALENCIA
FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA
JOAN BERNARDO CLARI
29 DE AGOSTO DE 2007
VALENCIA
Ø CÉLULAS DE LA ESTIRPE MONOCITO-MACRÓFAGO.
Ø DESÓRDENES EN LA INMUNIDAD HUMANA.
Ø OTROS MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED.
Ø REGULACIÓN FISIOLÓGICA DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA.
Vivimos en un mundo microbiano en el cual nuestros organismos se encuentran expuestos constantemente a bacterias, hongos, parásitos y virus. Las defensas que posee nuestro organismo frente a este ataque son similares a las defensas de tipo militar. Los mecanismos de defensa iniciales son las barreras (p. ej., la piel), que impiden la entrada en el organismo de agentes extraños. Si estas barreras están alteradas o si el agente penetra por otra vía, son las respuestas innatas (sistema del complemento, células agresoras naturales, neutrófilos, macrófagos) para hacer frente al ataque y prevenir la expansión de la invasión. Finalmente, si este paso no es efectivo las respuestas inmunológicas del huésped (anticuerpos y células T) han de iniciar a cualquier coste una gran campaña específica contra el invasor (inmunopatogenia). Igualmente, los conocimientos de las características (los antígenos) del enemigo mediante la inmunización permiten al organismo elaborar una respuesta más rápida y efectiva (activación de las células de memoria B y T en un segundo ataque).
Los diferentes elementos del sistema inmunológico interactúan unos con otros y se comunican mediante moléculas solubles y a través de la interacción directa de una célula con otra. Estas interacciones proporcionan los mecanismos necesarios para la activación y el control de las respuestas protectoras del huésped. No obstante, las respuestas protectoras que aparecen frente a algunos agentes infecciosos son insuficientes; además, en otros casos ocurre que la respuesta a la agresión es excesiva. En estas situaciones, aparecen enfermedades.
Las células T.
La estructura especializada en reconocer el antígeno[1] TCR, es una molécula relativamente compleja constituida por dos cadenas polipeptídicas llamadas α y β, caracterizadas por una gran variabilidad que permite reconocer un número prácticamente infinito de antígenos. Estrechamente asociada al TCR en la superficie de los LT se encuentra una molécula llamada CD3, que en unión al TCR forma el complejo TCR. Cuando el antígeno se une al TCR, CD3 traduce al interior de la célula la señal que provocará la activación del LT. Para activar los LT, además del antígeno y de las de MHC[2] se necesitan las moléculas accesorias que estabilizan la unión antígeno-LT y colaboran en la transmisión de la señal de activación al núcleo celular.
Las principales moléculas accesorias son:
§ CD4 y CD8. Se expresan en la superficie de los linfocitos maduros no conjuntamente, bien CD4 o bien CD8 (son excluyentes). CD4 está presente en la superficie de los LT colaboradores también llamados LT CD4+. CD8 se localiza en la superficie de los LT citotóxicos o LT CD8+.
§ CD28. Aparece en la superficie de los LT activados.
§ CD2. Está localizado en la superficie de los LT y se une a LFA-3 presente en la superficie de las células presentadoras de antígenos.
Fig. 1. Receptor de las células T.
Finalmente, como consecuencia de todo este mecanismo de reconocimiento del antígeno por el LT, se inicia una cadena de procesos bioquímicos en su interior que conduce a la activación celular y a la trascripción de los genes que codifican una gran variedad de proteínas solubles reguladoras de la respuesta inmunitaria desencadenada, las citocinas.
La mayor parte de las citocinas implicadas en la respuesta específica son sintetizadas por los LT y por ello se llaman linfocinas.
Los linfocitos CD8+, también llamados citotóxicos, tienen como función eliminar a las células que han sido infectadas por microorganismos. Estas células se activan cuando se produce la unión del TCR y del CD8 al péptido antigénico de las MHC de clase I. En su citoplasma contiene gránulos con moléculas tóxicas (esterasas). Además, contienen perforina, una proteína que produce la aparición de agujeros en la membrana de la célula diana y permite que el contenido del gránulo penetre en su interior e induzca la aparición en ésta de la apoptosis[3]
Los linfocitos CD4+ coordinan la respuesta inmunitaria mediante la secreción de linfocinas. La molécula MHC de clase II es la que presenta los péptidos antigénicos a estas células. Según el tipo de citocinas que producen, han sido clasificados en:
§ TH1. Producen fundamentalmente INF-γ y su función es favorecer la destrucción intracelular de los microorganismos fagocitados por macrófagos; también producen IL-2, que estimula la proliferación y diferenciación de LT CD8+. Las respuestas TH1 favorecen las respuestas inflamatorias frente a antígenos específicos.
§ TH2. Cooperan con los linfocitos B en la respuesta humoral y producen fundamentalmente IL-4 e IL-5. Están relacionados de forma especial con las reacciones alérgicas y la defensa antiparasitaria. Además, elaboran otras citocinas que antagonizan la actividad de INF-γ. Por tanto, TH2 tiene una función reguladora protegiendo al organismo de los daños potenciales que se derivarían de una excesiva respuesta inflamatoria mediada por las células TH1. [I].
Las células B.
Representan el 5-15% de los linfocitos circulantes. Derivan de un precursor común a los LT presente en la médula ósea. Durante su proceso de maduración adquieren en su superficie un receptor específico para el antígeno, estructuralmente muy parecido al TCR, llamado inmunoglobulina o anticuerpo (Ig).
Existen cinco clases diferentes de inmunoglobulinas, también denominadas isotipos: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. A su vez, se han descrito dos subclases de IgA (IgA1, IgA2) y cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4).
Estructuralmente están constituidas por una o más unidades (monómeros) de cuatro polipéptidos iguales dos a dos. Así, existen dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) unidas por puentes disulfuro, dando origen a una estructura en forma de Y. Ambos tipos de cadenas pesadas poseen una porción constante (CH, CL) igual en todas las clases de Ig y una porción variable (VH, VL) responsable de la especificidad.
El denominado fragmento Fc que está constituido por aproximadamente la mitad de las dos cadenas H, sirve por ejemplo para unirse al complemento (C1q) y a receptores Fc presentes en células fagocitarias y en células naturales asesinas. El fragmento Fab está formado por una cadena L y aproximadamente la mitad de una cadena H.
Fig. 2. Estructura de una inmunoglobulina.
El extremo aminoterminal de la cadena pesada y de la cadena ligera es la llamada región hipervariable. Es la responsable de la unión al antígeno al anticuerpo. En el caso de las inmunoglobulinas solubles se llama CDR y si están presentes en la superficie de los LB se llaman BCR.
La unión de un antígeno a un LB específico (a su receptor BCR) es la señal que estimula la secreción de las Ig. En diversos momentos de la vida de un LB pueden expresar distintos tipos de inmunoglobulinas. La mayoría de las células B humanas de sangre periférica expresan dos isotipos de inmunoglobulina sobre su superficie, IgM e IgD. Menos de un 10% de las células circulantes expresan IgG, IgA o IgE, aunque este tipo de células sí que se encuentran en mayores cantidades en determinados lugares del organismo, como por ejemplo las células productoras de IgA de la mucosa intestinal.
En las células B maduras, en respuesta a diferentes citocinas producidas por las células T, puede ocurrir un cambio de isotipo de inmunoglobulina. El cambio de clase de Ig no implica un cambio en la región variable. Además, poco a poco las inmunoglobulinas son de más calidad gracias a un fenómeno de hipermutación de la zona variable.
Los linfocitos B maduran mediante la unión a un antígeno. Cuando los linfocitos TCD4 se unen al mismo inmunógeno que ha activado a los LB, sintetizan IL-4 e IL-5 cuya liberación estimula la activación y la proliferación de las células B, que se diferencian en células plasmáticas.
Las células plasmáticas son células B ya completamente diferenciadas que poseen un núcleo pequeño y un gran citoplasma con abundante retículo endoplasmático. Son fábricas de anticuerpos. [I].
Células agresoras naturales NK o Natural Killer Cells.
Las células NK son linfocitos grandes sin capacidad fagocítica. Poseen numerosos gránulos basófilos en su citoplasma y representan el 5-10% de los linfocitos de sangre periférica. Tienen la capacidad de reconocer cambios en las membranas de algunas células, pero sin sistemas de reconocimiento específico a través de MHC, y destruirlas. Estos linfocitos se unen a receptores de las células diana (glucoproteinas). Tras la adherencia se activan. Las células NK activadas producen INF, IL-1 y factor estimulador del crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos.
Los gránulos de una célula NK contienen perforina, una proteína formadora de poros transmembranosos.
Las células NK también están ligadas al fenómeno conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células NK posen receptores para la porción Fc de las IgG que están unidas a antígenos de membrana de células que no pueden ser fagocitadas por su gran tamaño.
Estas células son de gran importancia en la inmunidad frente a virus, ya que son capaces de destruir células anómalas, como las infectadas por virus. [I].
Fig. 3. Células NK atacando a otra célula con antígeno foráneo en su superficie.
2. CÉLULAS DE LA ESTIRPE MONOCITO-MACRÓFAGO.
Los monocitos
Los monocitos son células mieloides que proceden de la misma estirpe celular que los granulocitos polimorfonucleares. Los monocitos maduran hasta convertirse en macrófagos y en células de la estirpe de los macrófagos con diferentes funciones y localización en los tejidos. Las células dendríticas y los precursores de las células dendríticas, que también proceden de monocitos o de células madre, son excelentes células de presentación de antígenos (APC).
Los marcadores de superficie existentes en los monocitos-macrófagos se corresponden con las funciones celulares. Así, estas células expresan las siguientes sustancias:
Los macrófagos son activados por diferentes estímulos para proporcionar distintos grados de función. La fagocitosis[4] de microorganismos facilita la liberación de IL-1, IL-2 y TNF, que inician las reacciones inflamatorias y activan las respuestas inmunológicas CD4 TH1. A su vez, la presencia de unos valores suficientes de TNF o de IFN-γ (producidos por las células NK y las células CD4 TH1), activan los mecanismos de destrucción de los macrófagos. El macrófago activado es capaz de destruir los microorganismos fagocitados, las células tumorales y las células infectadas por virus. [II].
Fig. 4. Macrófago engullendo a una bacteria.
Las células dendríticas
Las células dendríticas son células de presentación de antígenos (APC) especializadas que también pueden producir citocinas. Los precursores de las células dendríticas y los monocitos circulan en la sangre y terminan diferenciándose en células dendríticas inmaduras en los tejidos. Éstos son los tipos de células dendríticas inmaduras que se encuentran en la sangre y los tejidos: a) células de Langerhans (piel); b) células intersticiales dérmicas (dermis); c) células dendríticas foliculares (ganglios linfáticos y bazo); d) células interdigitadas (ganglios linfáticos y bazo); e) células dendríticas marginales esplénicas (bazo), y f) células dendríticas del hígado, timo, centros germinales de los ganglios linfáticos y sangre. Estas células son muy eficientes para la captura y fagocitosis de los antígenos; además, al hacerlo maduran hasta convertirse en células dendríticas maduras. Estas células dendríticas ya maduras pierden su capacidad de fagocitosis, regulan las moléculas MHC de clase II y B7-1 y B7-2 (coestimuladores) para facilitar la presentación del antígeno, y se desplazan a las zonas con células T de los ganglios linfáticos. [II].
La cantidad de anticuerpo secretado por células plasmáticas y la clonación de estas mismas células la primera vez que entra en contacto el receptor con el antígeno encuentran su máximo aproximadamente a los 7 días de la primera infección (5-10 días). Habitualmente, la respuesta máxima de anticuerpos es del isotipo IgM, por encima de IgG, inducida por todo tipo de inmunógeno. La dosis necesaria para la inmunización generalmente debe ser relativamente alta, óptimamente con la presencia de adyuvantes para los antígenos proteicos. [III].
Una infección repetida por un mismo antígeno activa los linfocitos de memoria creados como consecuencia de la respuesta humoral primaria. La respuesta, entonces, se inicia más rápidamente, al cabo de unos 3 días. Por su parte, la respuesta máxima de anticuerpos es mayor, con una intensidad de 100 a 1000 veces la respuesta primaria, y es principalmente del isotipo IgG (en ciertas situaciones de los isotipos IgA e IgE). También dura más tiempo, haciendo que su declive sea más lento. Es una respuesta inducida por antígenos proteicos y sólo son requeridas bajas dosis de antígenos infectantes, sin necesidad de adyuvantes. [III].
Además de reconocer a los antígenos, los anticuerpos pueden neutralizar la capacidad de infectar de los microbios y "marcar" a los patógenos [5] para facilitar su eliminación.
Los anticuerpos no sólo son específicos en cuanto al tipo de antígeno que reconocen, sino también en cuanto al tipo de respuesta que inducen. Algunos promueven la fagocitosis y otros dificultan la secreción de mediadores químicos que participan en la respuesta inflamatoria y en la activación del complemento, por ejemplo. [III].
Memoria pasiva.
La inmunidad pasiva es generalmente de corta duración, desde unos pocos días a algunos meses. Los recién nacidos no han tenido una exposición previa a los microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre les proporciona varias capas de protección pasiva. Durante el embarazo, un tipo particular de anticuerpo, llamado IgG, es transportado de la madre al bebé directamente a través de la placenta, así los bebés humanos tienen altos niveles de anticuerpos ya desde el nacimiento y con el mismo rango de especificidad contra antígenos que su madre. La leche materna también contiene anticuerpos que al llegar al intestino del bebé le protegen de infecciones hasta que éste pueda sintetizar sus propios anticuerpos.
Todo esto es una forma de inmunidad pasiva porque el feto, en realidad, no fabrica células de memoria ni anticuerpos, sólo los toma prestados de la madre. En medicina, la inmunidad protectora pasiva puede ser también transferida artificialmente de un individuo a otro a través de suero rico en anticuerpos.
El curso del tiempo de una respuesta inmune comienza con el encuentro con el patógeno inicial (o la vacunación inicial) y conduce a la formación y mantenimiento de la memoria inmunológica activa. [III].
Memoria activa e inmunización.
La memoria activa de larga duración es adquirida después de la infección, por la activación de las células T y B. La inmunidad activa puede ser también generada artificialmente, a través de la vacunación. El principio en que se basa la vacunación (también llamada inmunización) consiste en introducir un antígeno de un patógeno para estimular al sistema inmunológico y desarrollar inmunidad específica contra ese patógeno particular sin causar la enfermedad asociada con ese microorganismo.
Esta deliberada inducción de una respuesta inmune es efectiva porque explota la especificidad natural del sistema inmunológico, así como su inducibilidad. Siendo la enfermedad infecciosa una de las causas más frecuentes de muerte en la población humana, la vacunación representa la manipulación más eficaz del sistema inmunológico que ha desarrollado la humanidad.
Casi todas las vacunas virales están basadas en virus vivos atenuados, mientras que las vacunas bacterianas están basadas en componentes o fragmentos no celulares de bacterias, incluyendo componentes inofensivos de toxinas[6]. Dado que muchas vacunas derivadas de antígenos acelulares no inducen una respuesta adaptativa lo suficientemente fuerte, a la mayoría de vacunas bacterianas se les añaden coadyuvantes que activan las células del sistema inmune innato presentadoras de antígenos para potenciar la inmunogenicidad. [III].
5. DESÓRDENES EN LA INMUNIDAD HUMANA.
La Inmunodeficiencia ocurre cuando uno o más de los componentes del sistema inmunológico están inactivos. La habilidad del sistema inmunológico de responder a los patógenos se ve disminuida en los jóvenes y en los adultos mayores. En estos últimos las inmunorespuestas empiezan a decaer alrededor de los 50 años.
En países desarrollados, la obesidad, el alcoholismo y el abuso de drogas ilegales son causas comunes de una respuesta inmune disminuida. Sin embargo, la malnutrición es la causa más común de la inmunodeficiencia en países en vías de desarrollo.
Las inmunodeficiencias también pueden ser heredadas o adquiridas. La enfermedad granulomatosa crónica, en la cual los fagocitos tienen problemas para destruir patógenos, es un ejemplo de una herencia, o inmunodeficiencia congénita. El SIDA [7] y algunos tipos de cáncer causan inmunodeficiencia adquirida. [II].
Las respuestas inmunes exageradas abarcan el otro extremo de la disfunción inmunitaria, particularmente el desorden autoinmune. Aquí el sistema inmunitario falla en distinguir adecuadamente lo propio de lo extraño y ataca a partes del propio organismo. En circunstancias normales, muchas células T y anticuerpos reaccionan con péptidos del propio organismo. Existen, sin embargo, células especializadas (localizadas en el timo y en la médula ósea) que participan en la eliminación de linfocitos jóvenes que reaccionan contra antígenos propios, para prevenir así la autoinmunidad. [II].
La hipersensibilidad es una inmunorespuesta que daña los tejidos propios del cuerpo. Está dividida en cuatro clases (Tipos I-IV) basándose en los mecanismos involucrados y el tiempo de desarrollo de la reacción hipersensible. El tipo I de hipersensibilidad es una reacción inmediata o anafiláctica, relacionada con alergias. Los síntomas van desde un malestar suave hasta la muerte. El tipo I de hipersensibilidad está mediado por la inmunoglobulina E, que es liberada por mastocitos y basófilos.
El tipo II de hipersensibilidad se produce cuando los anticuerpos se ligan a antígenos localizados sobre las células propias del paciente, marcándolas para su destrucción. También recibe el nombre de hipersensibilidad dependiente de anticuerpos o citotóxica y es mediada por anticuerpos de tipo IgG e IgM.
Los inmunocomplejos (agregados de antígenos, proteínas del complemento, y anticuerpos IgG e IgM) depositados en varios tejidos desencadenan la hipersensibilidad de tipo II. La hipersensibilidad de tipo IV (también conocida como "hipersensibilidad de tipo retardado") generalmente tarda entre dos y tres días en desarrollarse. Las reacciones de tipo IV están implicadas en muchas enfermedades autoinmunes e infecciosas, pero también incluyen dermatitis de contacto. Estas reacciones son mediadas por las células T, monocitos y macrófagos. [II]
Es probable que el sistema inmunitario adaptativo y de múltiples componentes surgiera con los primeros vertebrados, ya que en los invertebrados no se producen linfocitos ni respuestas humorales basadas en anticuerpos. Muchas especies, sin embargo, utilizan mecanismos que parecen ser los precursores de estas funciones de la inmunidad de los vertebrados. Los sistemas inmunitarios aparecen incluso en las formas de vida más simples, como las bacterias, que utilizan un único mecanismo de defensa llamado "sistema de restricción y modificación" para protegerse de patógenos víricos llamados bacteriófagos.
Los receptores de reconocimiento de patrón son proteínas que emplean casi todos los organismos para identificar moléculas relacionadas con patógenos microbianos. Los péptidos antimicrobianos llamados defensinas constituyen un componente de la respuesta inmune innata que se ha conservado a lo largo de la evolución, está presente en todos los animales y plantas y representa la forma principal de inmunidad sistémica de los invertebrados. El sistema del complemento y las células fagocitarias también se encuentran presentes en la mayoría de los invertebrados. Las ribonucleasas y la ruta de interferencia de ARN se conservan en todos los eucariotas y se piensa que desempeñan una función en la respuesta inmune ante los virus y otros materiales genéticos extraños.
A diferencia de los animales, las plantas no poseen células con capacidad fagocítica y la respuesta inmunitaria de la mayoría de las plantas comprende mensajeros químicos sistémicos que se distribuyen por toda la planta. Cuando una parte de un vegetal resulta infectada, la planta genera una respuesta de hipersensibilidad localizada mediante la que las células del lugar de la infección sufren una rápida apoptosis para prevenir que la infección se extienda a otras partes de la planta. La resistencia sistémica adquirida (SAR) es un tipo de respuesta de las plantas que convierte a toda la planta en resistente a un agente infeccioso en particular. Los mecanismos de silenciamiento de ARN tienen una especial importancia en esta respuesta sistémica ya que pueden bloquear la replicación de virus. [II].
Las hormonas pueden modular la sensibilidad del sistema inmunológico. Por ejemplo, se sabe que las hormonas sexuales femeninas estimulan las reacciones tanto del sistema inmunológico adaptativo como del innato.
Algunas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso afectan con mayor frecuencia a las mujeres, y su comienzo coincide a menudo con la pubertad.
Por el contrario, andrógenos como la testosterona parece que deprimen al sistema inmunológico. Otras hormonas, como la prolactina y la hormona de crecimiento o vitaminas como la vitamina D, parece que también regulan las respuestas del sistema inmunitario.
Se piensa que el descenso progresivo en los niveles de hormonas con la edad, pudiera ser parcialmente responsable del debilitamiento de las respuestas inmunes en individuos de edad avanzada. A la inversa, algunas hormonas son reguladas por el sistema inmunitario, sobre todo la actividad de la hormona tiroidea.
El sistema inmunológico se ve potenciado con el sueño y el descanso, mientras que resulta perjudicado por el estrés.
Las dietas pueden afectar al sistema inmunológico; por ejemplo frutas frescas, vegetales y comida rica en ciertos ácidos grasos favorecen el mantenimiento de un sistema inmunológico saludable. Asimismo, la desnutrición fetal puede causar una debilitación de por vida del sistema inmunitario.
En las medicinas tradicionales, se cree que algunas plantas pueden estimular el sistema inmunitario y ciertos estudios así lo han sugerido, aunque su mecanismo de acción es complejo y difícil de caracterizar. [II].
Anticuerpo, 1, 3, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13.
Antígeno, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13.
Célula, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14.
Linfocito, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 12, 13
Molécula, 3, 4, 7, 8, 13
Proteína, 4, 6, 7, 13.
Fig. 1. Wikipedia “la enciclopedia libre” (en línea). Disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/TCR. Visitada en: 26/08/07.
Fig. 2. Roitt, I. et al, 1996, Inmunología Celular y Molecular. Barcelona: Editorial Médica Panamericana.
Fig. 3. Peña, J. et al, 1998, Inmunología. Madrid: Editorial Pirámide.
Fig. 4. Peña, J. et al, 1998, Inmunología. Madrid: Editorial Pirámide.
Fig. 5. Wikipedia “la enciclopedia libre” (en línea). Disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/Inmunidad_humoral. Visitada en: 23/08/07.
Montgomery, R et al, 1980, Bioquímica médica. Barcelona: Salvat Editores, S.A. [I].
Peña, J. et al, 1998, Inmunología. Madrid: Editorial Pirámide. [II].
Roitt, I. et al, 1996, Inmunología Celular y Molecular. Barcelona: Editorial Médica Panamericana. [III].
TRABAJO DISPONIBLE EN: http://mural.uv.es/berclajo
[1]Molécula capaz de reaccionar con algún elemento del sistema inmunitario. Los antígenos que generan una respuesta inmunitaria específica son los inmunógenos.
[2] Las moléculas de histocompatibilidad son glucoproteinas que existen en todas las células del organismo. Están codificadas por un conjunto de genes: complejo mayor de histocompatibilidad. Son distintas de un individuo a otro. Hay de dos tipos: I y II.
[3] Muerte celular programada, fisiológica. Afecta a células individuales. Intervienen unas proteasas específicas, las caspasas, que degradan las proteínas clave de la célula.
[4] Tipo de endocitosis.
[5] Entidad biológica capaz de producir enfermedad o daño en el organismo del huésped sensiblemente predispuesto.
[6] Sustancia venenosa producida por la actividad metabólica de ciertos organismos vivos, como bacterias, insectos, plantas y reptiles.
[7] Acrónimo del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida que afecta a los humanos infectados por el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). Se dice que una persona padece SIDA cuando su organismo, debido a la inmunodepresión provocada por el VIH, no es capaz de ofrecer una respuesta inmune adecuada contra las infecciones. El nivel de linfocitos T CD4 desciende acusadamente.