Universidad de Valencia
Facultad de Medicina y Odontología
Diseño y presentación de trabajos e informes científicos
Registro continuo de glucosa en sujetos
con alto riesgo de diabetes tipo 2
Ignacio Tormo Alfaro
Valencia, Junio de 2009
Dedicado al profesor Antonio Ten Ros,
por su paciencia casi infinita,
su disponibilidad a la hora de ayudar
y sus siempre útiles consejos
No digas: es imposible.
Di: no lo he hecho todavía
ÍNDICE:
1- Introducción
2- Sujetos y método
3- Análisis estadístico
4- Resultados
5- Discusión
6- Conclusiones
7- Bibliografía
8- Bibliografía complementaria
9- Glosario de términos
10- Apéndice biográfico
1- Introducción
Las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS)** admiten 3
pruebas para el diagnóstico de las alteraciones del metabolismo
glucídico: la glucemia* basal (GB), la glucemia a las 2 h (G2h) de una
prueba de tolerancia oral a la glucosa* (PTOG) y, finalmente, la
medición de la glucemia al azar, en cualquier momento del día. Para
diagnosticar diabetes con una sola determinación se requiere la
presencia de síntomas de hiperglucemia*, aunque no necesariamente en
estudios epidemiológicos. Lo cierto es que esta tercera vía diagnóstica
apenas se aplica en la práctica clínica.
El registro continuo de la glucosa (RCG) es una técnica fundamentada en
un biosensor* que permite valorar su oscilación diaria, incluso en
régimen ambulatorio (Varalli et al, 2005, 899-905). Se emplea por lo
general durante la diabetes ya establecida, no en etapas previas al
desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, con fines de investigación, el
RCG podría aportar nuevos datos para su estudio al medir la glucemia en
cualquier momento del día en condiciones fisiológicas*, es decir,
durante la vida habitual del individuo (Guerci, 2003, 79-88).
El objetivo de este trabajo es comunicar los primeros datos disponibles
sobre la aplicación del RCG en sujetos de riesgo alto para la diabetes
tipo 2, estimando la magnitud de la hiperglucemia que pasa inadvertida
con las pruebas convencionales.
**incluido en el apéndice
biográfico
*incluido en el glosario de términos
2- Sujetos y método
El proyecto recibió la aprobación del Comité Ético de Investigación
Clínica institucional en junio de 2004 y se desarrolló desde septiembre
del mismo año. Incluye un estudio transversal* en 5 centros de atención
primaria cuyo diseño y método se han publicado con anterioridad. Entre
sus objetivos figuran: estimar la fluctuación diaria de la glucemia por
medio del RCG en sujetos de riesgo alto para la diabetes, interpretar
los hallazgos con las normas de la OMS y detectar los posibles períodos
de hiperglucemia inadvertida.
Se seleccionó a sujetos de 40 a 75 años con evidencia analítica previa
en los últimos 2 años de GB alterada (6,1 ¾ GB < 7 mmol/l) o
intolerancia a la glucosa (7,8 ¾ G2h < 11,1 mmol/l), atendidos en
consultas de atención primaria de salud. Tras otorgar el consentimiento
informado por escrito, se les practicó una PTOG de acuerdo con las
normas de la OMS. Se excluyó del estudio a aquellos con una sobrecarga
oral indicativa de diabetes (GB é 7 mmol/l o bien G2h é 11,1 mmol/l). Se
incluyó a los sujetos con PTOG normal (grupo de comparación) y con
hiperglucemia no diabética (grupo de estudio). Se registraron la edad,
el sexo, datos demográficos, antropométricos (peso, talla, índice de
masa corporal, índice cintura/cadera) y analíticos: GB, G2h,
hemoglobina* A1c (mediante cromatografía* líquida de alta presión) e
insulinemia* basal (mediante quimioluminiscencia*), calculando el índice
HOMA (Homeostasis Model Assessment) mediante la ecuación: insulinemia
(mU/l) ƒ glucemia (mmol/l)/ 22,5.
Se llevó a cabo un RCG individualizado de 48 h con el sistema GlucoDay®
(A. Menarini Diagnostics, Florencia, Italia), calibrando las mediciones
del biosensor con la glucemia en plasma* de sangre venosa. Se fundamenta
en la diálisis* de la glucosa por medio de una solución tampón bombeada
a través de una microfibra implantada subcutáneamente* en el tejido
graso abdominal. Sus especificaciones técnicas se han publicado con
anterioridad (Poscia et al., 2005, 44-50). Durante la visita de
aplicación se instruyó a los participantes sobre las bases del registro
y se les solicitó que llevasen su vida habitual y anotasen el horario de
las comidas y de la actividad física.
Los datos del RCG se transfirieron a un ordenador personal dotado del
programa informático apropiado para identificar los perfiles glucémicos
continuos. Un procedimiento de lavado de datos excluyó del análisis los
registros con irregularidades técnicas o metodológicas. Se calculó el
tiempo válido del registro completo, del período basal (establecido
arbitrariamente desde las 6 de la mañana hasta el inicio del desayuno) y
del período no basal (desde el inicio del desayuno hasta las 6 de la
mañana del día siguiente), así como el área bajo la curva del perfil
glucémico continuo por hora de registro válido mediante un paquete
informático de integración. De acuerdo con las normas de la OMS, se
definieron los siguientes intervalos durante el RCG: normal (< 6,1
mmol/l en el período basal o < 7,8 mmol/l en el período no basal),
hiperglucemia no diabética (é 6,1 y < 7 mmol/l, basal, o é 7,8 y < 11,1
mmol/l, no basal) e hiperglucemia diabética (é 7 mmol/l, basal, o é 11,1
mmol/l, no basal). Se evaluó el tiempo de permanencia en cada uno de
estos intervalos y el porcentaje sobre el tiempo total de registro válido.
3- Análisis estadístico
En el tratamiento estadístico de los datos se empleó el programa SPSS
para Windows®, expresando los parámetros cuantitativos como media
(desviación estándar) y los cualitativos como proporciones. Se empleó la
prueba no paramétrica de Mann-Whitney para comparar parámetros
descriptivos y del RCG entre ambos grupos. Las posibles relaciones entre
el área bajo la curva y los parámetros descriptivos se valoraron
mediante la prueba de correlación de Pearson. Se aceptó como nivel de
significación un valor de p inferior a 0,05.
4- Resultados
En junio de 2005 se había seleccionado a 64 sujetos para el estudio, de
los que se descartó a 12 (18,7%) por una PTOG indicativa de diabetes y a
2 (3,1%) por rechazo de la técnica. Por tanto, se llevó a cabo el RCG en
50 sujetos (20 varones y 30 mujeres), cuyos datos descriptivos se
resumen en la tabla 1. De ellos, 23 (46%) tenían PTOG normal y 27 (54%)
indicativa de hiperglucemia no diabética: 12 (44,4%) GB alterada, 7
(25,9%) intolerancia a la glucosa y 8 (29,7%) ambos trastornos a la vez.
Entre los 2 grupos (PTOG normal y alterada), tan sólo se detectaron
diferencias significativas en las variables definitorias GB (5,4/6,2
mmol/l; p < 0,001) y G2h (6,3/8,1 mmol/l; p < 0,001), pero no respecto a
la hemoglobina A1c (5,2/5,3%). Tampoco se hallaron diferencias
estadísticas en los parámetros demográficos, antropométricos ni en
indicadores de resistencia a la insulina* tales como la insulinemia
basal (7,9/12,8 µU/ml) o el índice HOMA (1,9/3,5), aunque ambos
tendieron hacia la significación estadística.
Se rechazaron 9 registros completos (18%) por problemas técnicos (p.
ej., aumentos anómalos de la presión sobre la microfibra coincidentes
con la calibración). No se evidenciaron diferencias estadísticas entre
este grupo y el resto de sujetos en las variables evaluadas. Por tanto,
se analizaron 41 perfiles continuos (72%), 13 de ellos (31,7%) completos
y 28 (68,3%) parciales, descartando de ellos hasta un 29,6% de
mediciones puntuales inconsistentes para garantizar la máxima fiabilidad
posible. Las causas más comunes para descartarlos fueron:
irregularidades iniciales del registro, presión excesiva o incluso la
rotura de la microfibra (actividad física) y algunas deficiencias
funcionales esporádicas del sistema. Los perfiles evaluados (tabla 2)
contenían una media de 677 mediciones, 612 en sujetos con PTOG normal y
722 con PTOG alterada. Evidenciaron una media de 33,8 h de registro
efectivo por sujeto (30,6/36,1 h), 3,1 h correspondientes al período
basal (2,8/3,3 h) y 30,7 h al período no basal (27,8/32,8 h).
En términos relativos (fig. 1), los registros definidos como
hiperglucemia afectaron un 44% del período basal (é 6,1 mmol/l) y un
14,7% del período no basal (é 7,8 mmol/l). En términos absolutos,
totalizaron 1,3 y 4,5 h de cada uno de estos períodos, es decir, el
17,2% de la duración del RCG válido (5,8 h). En concreto, ambos grupos
(sujetos con PTOG normal y alterada) presentaron registros de
hiperglucemia en la franja definitoria de diabetes (basal é 7 mmol/l o
no basal é 11,1 mmol/l) durante un 3,6% (1,1 h) y un 3,3% (1,2 h) del
tiempo total de RCG válido, respectivamente. La hiperglucemia registrada
en el intervalo de diabetes fue significativamente superior en el grupo
con PTOG alterada tan sólo durante el período basal (10,7/24,7%; p <
0,03).
 |
Fig. 1. Porcentaje individualizado del tiempo total de registro en
hiperglucemia (n = 41). PTOG: prueba de
tolerancia oral a la
glucosa. |
No se observaron diferencias estadísticamente significativas al comparar
el área bajo la curva por hora de registro válido entre ambos grupos. No
se halló correlación lineal entre este parámetro y la GB, G2h y
hemoglobina A1c, y tampoco respecto a los indicadores de resistencia a
la insulina (insulinemia e índices cintura/cadera y HOMA).
5- Discusión
La glucemia es una variable estadística continua cuya oscilación diaria
está influida por los hábitos individuales. En la práctica, sus
alteraciones se identifican por medio de medidas estáticas, en ayunas o
tras la sobrecarga oral con glucosa, a partir de puntos de corte
diagnósticos establecidos por estudios epidemiológicos bien acreditados
(American, 2005, 37-42). La hemoglobina A1c, buen indicador de la
glucemia media global, tampoco informa sobre la fluctuación diaria de la
glucemia plasmática (Guerci, 2003, 79-88). Aunque la OMS y otras
sociedades científicas abren la posibilidad de evaluar la glucemia en
cualquier momento del día, esta vía es muy poco empleada tanto en la
práctica clínica como en investigación.
Desde hace años se utilizan diversos sistemas de RCG para mejorar el
tratamiento de la diabetes, en particular de los pacientes que requieren
insulinoterapia intensiva (Maran et al., 2002, 47-52). Su uso en otras
indicaciones es excepcional (Esmatjes et al., 2003, 534-8) y, hasta la
fecha, no se dispone de datos sobre el RCG en sujetos con alto riesgo de
diabetes pero libres de la enfermedad, atendiendo al diagnóstico
convencional. Es evidente que los sujetos incluidos en ambos grupos del
presente estudio diferían en cuanto al grado de hiperglucemia detectado
y, probablemente, diferirían en el grado de resistencia a la insulina si
la muestra analizada fuese mayor.
Con independencia de los resultados de la PTOG de inclusión, se
comprobaron registros de hiperglucemia como mínimo durante un 17% del
tiempo de RCG, un 3,5% en el intervalo de diabetes. La mayoría relativa
de registros alterados correspondió al período basal fijado
arbitrariamente pero, en términos absolutos, la mayor duración
correspondió al período no basal, en cualquier otro momento del día,
incluyendo, obviamente, las fluctuaciones de la glucosa inducidas por
las comidas, el estrés o la actividad física.
Los registros son tal vez más relevantes para el grupo con PTOG normal,
pues se trataría de valores de hiperglucemia inadvertida. También llama
la atención que sujetos con hiperglucemia en una prueba no fisiológica
como la PTOG permanecieran un 83% del tiempo durante su vida cotidiana
con registros estrictamente normales, circunstancia que podría
considerarse en los estudios de incidencia (Piñol et al., 2002, 87-93).
En otros trabajos se ha señalado que el área bajo la curva del perfil
glucémico continuo se relaciona con los valores de hemoglobina A1c
(Salardi et al., 2002, 840-4). No ocurrió así en el presente,
probablemente porque el número de casos incluidos todavía es reducido.
6- Conclusiones
La mayor crítica sobre la fiabilidad de este RCG seguramente proviene de
la correlación entre los valores de glucosa intersticial* y venosa, dada
la falta de experiencia en este campo. Sin embargo, ensayos previos con
el mismo biosensor han demostrado una muy buena correlación (Varalli et
al., 2003, 899-905), (Poscia et al., 2005, 44-50) y, además, los
registros se calibraron mediante la glucemia plasmática estandarizada de
un único laboratorio de referencia. A pesar de ello, y teniendo ya en
cuenta estos datos preliminares, se recluta actualmente un auténtico
grupo control formado por sujetos sin factores de riesgo y PTOG normal
cuyos primeros registros muestran índices de hiperglucemia del 2% por
término medio, aunque aún sea pronto para debatir.
Como es lógico, este estudio no propone el RCG como técnica de
detección; sólo pretende subrayar la inestabilidad glucémica que precede
a la diabetes, traducida en los altos índices de hiperglucemia no
reconocida. A tenor de sus resultados, es muy probable que la medición
convencional de la glucemia en cualquier momento del día incrementase la
detección de anomalías glucídicas en sujetos con riesgo alto de diabetes.
7- Bibliografía
- American Diabetes Association Position Statements. 2005. Diagnosis
and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 28: 37-42.
- Esmatjes E. et al. 2003. Hypoglycaemia after pancreas
transplantation: usefulness of a continuous glucose monitoring system.
Clin Transplant, 17: 534-8.
- Guerci B. 2003. Asymptomatic glycemic instability: how to measure it
and which clinical applications?. Diabetes Metab, 29, 1: 79-88.
- Maran A. et al. 2002. Continuous subcutaneous glucose monitoring in
diabetic patients: a multicenter analysis. Diabetes Care, 25, 3:
47-52.
- Piñol JL. et al. 2002. Incidencia significativa de la diabetes tipo
2 en la población española de alto riesgo. Resultados del estudio ITG
(2). Medicina Clínica, 118, 2: 87-93.
- Poscia A. et al. 2005. A novel continuous subcutaneous lactate
monitoring system. Biosens Bioelectron, 20, 22: 44-50.
- Salardi S. et al. 2002. The glucose area under the profiles obtained
with continuous glucose monitoring system relationships with HbA(lc) in
pediatric type 1 diabetic patients. Diabetes Care, 25, 1: 840-4.
- Varalli M. et al. 2003 A microdialysis technique for continuous
subcutaneous glucose monitoring in diabetic patients (part 2). Biosens
Bioelectron, 18: 899-905.
8- Bibliografía complementaria
9- Glosario de términos
- Biosensor: Un biosensor es un instrumento para la medición
de parámetros biológicos o químicos. Suele combinar un componente de
naturaleza biológica y otro físico-químico.
- Cromatografía: La cromatografía es un método de separación
para la caracterización de mezclas complejas, la cual tiene aplicación
en todas las ramas de la ciencia.
- Diálisis: La diálisis es el pasaje de agua más soluto de un
lugar de mayor concentración a un lugar de menor concentración.
- Estudio transversal: Un estudio transversal o estudio de
prevalencia es un estudio epidemiológico, observacional, descriptivo,
que en un solo momento temporal, se mide a la vez la prevalencia de la
exposición y del efecto en una muestra poblacional, es decir, permiten
estimar la magnitud y distribución de una enfermedad o condición en un
momento dado.
- Fisiológico: Relativo a la fisiología, que es la ciencia
biológica que estudia las funciones de los seres orgánicos.
- Glucemia: Es la medida de concentración de glucosa en el
plasma sanguíneo.
- Glucosa: La glucosa o dextrosa es un azúcar del grupo de los
monosacáridos (es un azúcar simple).
- Hemoglobina: Es una heteroproteína de la sangre de color
rojo característico, que transporta el oxígeno desde los órganos
respiratorios hasta los tejidos, en mamíferos, ovíparos y otros
animales.
- Hiperglucemia: Significa cantidad excesiva de glucosa en la
sangre.
- Insulinemia: La inslinemia es la concentración de insulina
en el plasma sanguíneo.
- Insulina: Es una hormona polipeptídica que interviene en el
aprovechamiento metabólico de los nutrientes, sobre todo con el
anabolismo de los hidratos de carbono.
- Intersticio celular: espacio intercelular filtrado de plasma
con proteínas, donde puede haber o no una pequeña cantidad de
células.
- Plasma sanguíneo: El plasma sanguíneo es la fracción líquida
y acelular de la sangre. Está compuesto por agua el 90% y múltiples
sustancias disueltas en ella.
- Quimioluminiscencia: Bajo quimoluminiscencia se entiende el
fenómeno que en algunas reacciones químicas la energía liberada no sólo
se emite en forma de calor o de energía química sino en forma de
luz.
- Subcutáneo: Que está o que se produce inmediatamente por
debajo de la piel.
10- Apéndice biográfico
- Organización Mundial de la Salud (OMS): La Organización
Mundial de la Salud (OMS), es el organismo de la Organización de las
Naciones Unidas (ONU) especializado en gestionar políticas de
prevención, promoción e intervención en salud a nivel mundial.
Organizada por iniciativa del Consejo Económico y Social de la ONU que
impulsó la redacción de los primeros estatutos de la OMS. La primera
reunión de la OMS tuvo lugar en Ginebra, en 1948. Los 193 Estados
Miembros de la OMS gobiernan la Organización por medio de la Asamblea
Mundial de la Salud. La Asamblea está compuesta por representantes de
todos los Estados Miembros de la OMS.
Agradecimientos a la Universidad de Valencia,
por dar luz verde a la financiación
de este proyecto tan importante para mí
Especial agradecimiento al Departamento
de Estadística, por facilitarme el
análisis estadístico de los datos.
Volver al índice
Volver a la
página de inicio