Antes de la llegada del hombre europeo, el continente americano estaba poblado por indígenas cuyo origen para el caso particular de Santa Marta es muy difícil de determinar, porque al estar al norte de Sudamérica y en el extremo más septentrional de Colombia, experimentaba el paso de migraciones indígenas en todos los sentidos. Los originarios que llegaron en definitiva a poblar el territorio formaron grupos separados por el complejo topográfico, con culturas más o menos diferentes. Entre ellos sobresalen los Tayrona que tuvieron gran influencia en la Costa Atlántica, y estaban localizados hacia las faldas de la Sierra Nevada de Santa Marta en su vertiente norte. Los Tayronas formaban núcleos de población con numerosos habitantes. Su economía era esencialmente agrícola; cultivaban maíz, balata, piña y otros productos con avanzada técnica, sistema de terrazas y riegos. Intercambiaban sus productos con otras tribus del interior, pues hasta las esmeraldas llegaron a la costa. Explotaban la sal y trabajaban el oro.

En 1524 Rodrigo de Bastidas capitulo la gobernación de Santa Marta que correspondía a los territorios desde el Cabo de la Vela hasta la desembocadura del Río Magdalena, la responsabilidad sobre estas gobernaciones recaía únicamente sobre el capitulante y en ningún momento sobre la corona. Por lo tanto era responsabilidad del conquistador la fundación de pueblos, la atracción de colonos, la traída de semillas, ganado de todo tipo y esclavos. Bastidas llego a la gobernación en 1525 y fundo a Santa Marta como capital y puerto, sus intenciones con esta tierra eran diferentes a las de los demás conquistadores, este quería vivir lo que le restaba de vida en este territorio. Debido a esta determinación las ideas de Bastidas sobre la esclavitud y los métodos utilizados para la extracción de recursos eran contrarios a la de la mayoría de sus otros competidores, por lo que fue atacado y a causa de los golpes murió. En su reemplazo fue colocado como gobernador Rodrigo Álvarez Palomino. Desde Santa Marta partieron varias expediciones conquistadoras, siendo la más importante la de don Gonzalo Jiménez de Quesada, que culmino en 1538 con el descubrimiento de la Sabana de Bogotá y la fundación de Santafé. La colonización de estas tierras comenzó con la llegada a Santa Marta del gobernador Lope de Orozco en 1596, tras lo cual se realizaron algunas mejoras, se organizó la agricultura, la cría de ganados y se entablaron relaciones con los indígenas. Fueron traídos por los españoles para mejorar la agricultura. Santa Marta, al igual que Cartagena, fue blanco de incursiones de piratas o filibusteros que durante los siglos XVI y XVII la saquearon varias veces. Cuando fue creado el Virreinato de Santafé, en 1724, la región conservo el carácter de provincia. En 1724 fue suspendido el Virreinato para ser restablecido en 1746, conservándose el sistema de gobierno hasta la época de la independencia.