PORTADA · INFORMACIÓ · CARACTERÍSTIQUES · CAUSES · DIAGNÒSTIC · CONTROL · PRONÒSTIC · PREVENCIÓ · EPIDEMOLOGIA · MISCEL·LÀNIA
NEUROPATOLOGIES
L’Alzheimer es caracteritza per la pèrdua de neurones i les seves sinapsis en el còrtex cerebral i en algunes regions subcorticals, causant greus atròfies com la degeneració del lòbul temporal, el lòbul parietal, i parts del còrtex frontal i del cíngula gyrus. Mitjançant estudis fets amb ressonàncies magnètiques i amb tomografies d’emissió de positrons; comparant els resultats de pacients de l’Alzheimer i persones adultes sanes, s’han observat reduccions de regions específiques del cervell característiques dels individus que presenten la malaltia, les quals incrementen progressivament a mesura que aquesta avança.
Per altra banda, tant les plaques d’amiloide com els cabdells neurofibril•lars dles cervells afectats per l’Alzheimer són clarament visibles al microscopi. Les plaques són denses, i estan formades majoritàriament per dipòsits insolubles de pèptids beta-amiloide i material cel•lular que ocupa el medi extracel-3lular i rodeja les neurones. Els cabdells, en canvi, són agregats de proteïnes tau associades a microtúbuls que es troben hiperfosforilades i s’acumulen al medi intracel•lular.
Encara que la molts individus desenvolupen algunes plaques d’amiloide i cabdells neurofibril•lars com a conseqüència de l’edat, els cervells amb Alzheimer presenten un nombre molt més crític i concentrat en regions específiques com els lòbuls temporals. No és estrany trobar, a més, cossos de Lewy als cervells de pacients malalts.
Per això podem diferenciar les següents parts:
L’Alzheimer ha estat identificat com una proteinopatia; és a dir, una malaltia causada pel mal plegament de proteïnes, causada per l’acumulació de beta-amiloide anormalment replegada i proteïnes tau al cervell. Les plaques que es formen estan constituïdes per beta-amiloide (A-beta o Aβ), que són petits pèptids, d’entre 39 i 43 aminoàcids de llargada, que s’han escindit d’una proteïna més gran anomenada APP (proteïna precursora de l’amiloide). L’APP és una proteïna transmembranal que penetra a través de la membrana de les neurones, i resulta ser un element crític pel creixement, la supervivència i la reparació dels danys menors de la neurona. En la malaltia de l’Alzheimer, un procés desconegut provoca que uns enzims divideixin les APP en petits fragments a través d’un procés de proteòlisi. Un d’aquests fragments constitueix les fibril•les de beta-amiloide, que forma precipitats que es diposites i s’acumulen fora les neurones formant unes estructures denses anomenades plaques senils.
No obstant, l’Alzheimer també es pot considerar una tauopatia degut a l’acumulació anormal de la proteïna tau. Cada neurona té un citoesquelet, és a dir, una estructura de suport intern, i aquest està parcialment constituït per microtúbuls, que actuen com a via, guiant els nutrients i les molècules des del cos neuronal a les terminacions dels axons i viceversa. Les proteïnes tau actives; és a dir, fosforilades, tenen la funció d’estabilitzar els microtúbuls, per la qual cosa s’anomenen proteïnes associades a microtúbuls. En un cervell malalt, aquestes proteïnes pateixen canvis químics, esdevenint hiperfosforilades, i comencen a unir-se tot tipus de filaments, creant cabdells neurofibril•lars i desintegrant per complet tot el sistema de transport de la cèl•lula.
De fet, no se sap del cert com aquests canvis en la producció i l’agregació dels pèptids Aβ donen lloc a la patologia. La hipòtesi tradicional sobre els amiloides proposa que l’acumulació d’aquests és la principal causa del desencadenament de la degeneració de la neurona, ja que la indueixen a l’apòptosi, o mort cel•lular programada. Es creu que aquestes fibril•les de pèptids són la forma tòxica de la proteïna responsable de dividir l’homeòstasi dels ions calci. A part, també se sap que les Aβ s’estructuren selectivament dins els mitocondris de les cèl•lules cerebrals afectades, inhibeixen la funció de certs enzims i la utilització de glucosa per la neurona.
Alguns processos inflamatoris i de citocinesis també podrien tenir algun paper en la patologia, ja que, en general, la inflamació és un marcador de danys en els teixit i, en aquest cas, podria ser tant un efecte dels danys en les neurones com el marcador d’una resposta immunològica.
Finalment, en la patologia de l’Alzheimer també s’han descrit alteracions en la distribució de diferents factors neurotròfics i en l’expressió dels seus receptors com el factor neurotròfic derivat del cervell(BDNF; brain derived neurotrophic factor).
La gran majoria dels casos d’Alzheimer són esporàdics, és a dir, no han estat heretats genèticament, encara que alguns gens podrien actuar com a factors de risc. Per altra banda, al voltant del 0,1% dels casos són formes familiars de herència autosòmica dominant, però en aquests la malaltia es manifesta abans dels 65 anys.
La majoria dels Alzheimers familiars de caire autosòmic dominant poden ser atribuïts al gen de l’APP o els gens de les presenilines (PS) 1 i 2. Les mutacions en aquests gens solen incrementar la producció de petites proteïnes anomenades Aβ42, que és el component principal de les plaques senils, tot i que algunes només alteren la proporció entre la Aβ42 i altres formes de les Aβ (com, per exemple, la Aβ40) sense incrementar, per tant, els nivells de Aβ42. Això suggereix que les mutacions de la presenilina poden causar danys encara que facin disminuir la quantitat total de Aβ produït, i que aquestes proteïnes podrien tenir altres papers, com el d’alterar la funció de les APP o la dels seus fragments que no són Aβ.
Normalment, però, l’Alzheimer no presenta herència autosòmica recessiva, de manera que s’anomena Alzheimer esporàdic. No obstant, sí que és clar que les diferències genètiques són factors de risc. El factor de risc més conegut és l’herència de l’al•lel ε4 de l’APO-E. Entre el 40 i el 80% dels afectats presenta, al menys, un al•lel APO-E4, el qual incrementa el risc de patir la malaltia en l’ordre de tres vegades per als individus heterozigots i de quinze vegades per als homozigots. Tot i així, se sap que hi ha força altres gens que també actuen com a factors de risc o bé presenten efectes protectors que influeixen en el desenvolupament de l’Alzheimer. Per altra banda, s’han estudiat més de 400 gens per associar-los a les manifestacions tardanes de l’Alzheimer esporàdic, però la majoria han resultat ser nul•les.